利用药物基因组学促进儿科合理用药

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     随着人类基因组计划的实施，1996年的美国食品药品管理局(FDA)现代化法案和1994年生效的儿科最终法则引起了研究人员对儿科药物发展和药物治疗的进一步关注。与成人药物基因组学研究不同的是，在儿童发育的特定阶段，药物或毒物可能会破坏或改变其发育方式。其结果可以是立即发生且十分显著的，如胚胎死亡或畸形儿，也可以是感知或行为障碍，在儿童发育的某一阶段才会表现出来。因此，在儿科用药中，运用药物基因组学的知识促进合理用药至关重要。在近日召开第二届中国医院药学发展高层研讨会上，河北石家庄白求恩国际和平医院副院长侯艳宁博士强调了这个观点。

    ■生长发育因素影响药物转化

    侯艳宁表示，国外研究人员在20xx年提出了发育及儿科药物基因组学，认为在人类生长发育的过程(胚胎期、新生儿期、婴儿期、儿童期及青少年期)中伴随着基因表达的动态变化，例如在胚胎器官形成期，在受体系统和神经系统形成的同时，有功能的药物生物转化能力是逐渐获得的。换句话说，儿科疾病的某些表型只有在发育的特定时期才能观察到。在儿童成长期间，影响药物效应的药物分布及药物差异是可变的。

    药物代谢酶的基因多态性是药物发挥疗效时引发人体差异的重要因素。细胞色素P450(CYP)是一个由一些结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系，在大量药物和生物异源物质的氧化和还原反应中起重要作用，其中CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A亚系等基因已确认具有多态性。如CYP2D6非功能性等位基因纯合子携带者不能正常代谢药物，导致药物蓄积而存在浓度依赖性中毒的危险。尽管新生儿可能携带有正常的CYP2D6基因，但由于受其发育阶段一些因素的影响，仍可能出现药物蓄积。体外试验表明，胎儿体内的CYP2D6活性有限，约为成人的1%。出生7天的新生儿可检测到CYP2D6蛋白，直到28天，其CYP2D6蛋白及催化活性才逐渐增加到成人水平的20%。但目前缺乏足够的资料来推断未满28天的新生儿是CYP2D6的弱代谢者。

    侯艳宁博士说，小儿，尤其是小于10岁的儿童常常对某些药物需要比成人更高的剂量(以毫克/千克计算)和更多的给药次数才能达到有效浓度。如CYP2C9和CYP2C19都参与苯妥英的代谢，CYP2C9催化生成(S)-5-(4-羟苯基)-5-苯乙酰脲，再与葡萄糖酸结合后被清除是苯妥英的主要代谢途径。早产儿苯妥英的消除半衰期延长(约75小时)且变异很大，1周龄儿约降至20小时，2周龄儿约为8小时。10天左右的新生儿才会出现苯妥英代谢饱和现象——CYP2C9催化活性的特点，表明获得功能性CYP2C9的历程在这一时段变慢。在日本儿童(6个月至15岁)中的研究数据也证实了CYP2C9是此年龄段代谢苯妥英的主要催化酶。因此，CYP2C9活性增高使得幼儿需要比成人更高的苯妥英剂量。

    ■运用药物基因组学合理用药

    侯艳宁指出，要将药物基因组学成功运用于儿科疾病的治疗中就必须清楚地认识到，小儿并非是成人的简单缩影，儿科学面对的是胎儿至18岁的处于不断发育中的个体，这些个体不仅具有正常解剖生理的特点，而且其各系统疾病在发病年龄、病因、临床表型、评估方法、诊断、治疗等多方面均与成人有很大区别。很多疾病常见于婴幼儿和儿童，如川崎病、急性淋巴细胞白血病、维尔姆斯瘤、神经母细胞瘤等。对于那些在儿童期起病且病因复杂的疾病，如哮喘、儿童孤独症、注意缺陷多动障碍、青春期类风湿性关节炎等，其临床表型通常会在成长过程中发生改变。那么显然，这些疾病的成人治疗模式就不适用于儿童。

    目前，阻断半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成或在受体水平拮抗其作用是治疗哮喘的一种手段，然而并非所有哮喘患者的临床症状都发生了改善。资料表明，对此类药物的反应与白三烯水平有关。5-脂氧酶(5-LO)是生成白三烯的重要催化酶，携带两个突变5-LO等位基因的轻度哮喘患者与至少有一个野生型等位基因的患者相比，酶活力低，CysLT水平亦低，对5-LO抑制剂ABT-761的反应性差。白三烯C4合成酶启动子部位发生-444A→C的转换可导致基因表达的增加。具有单拷贝或双拷贝-444C等位基因的轻度哮喘患者应用受体拮抗剂普仑司特(Pranlukast)后，一秒钟用力呼气容积比-444A纯合子患者明显改善。普仑司特的临床反应还与患者白细胞释放的CysLT量有关，提示白三烯C4合成酶表达增加的病人对CysLT受体拮抗剂会有较好的反应性。当然，目前还需要更充分的资料来证明，CysLT合成或其受体有关基因的表达对不同年龄哮喘患儿临床疗效的影响因生长发育因素而发生变化。

    ■寻找更多药物靶标

    药物靶标是指药物作用于体内并实现其疗效的特定分子。侯艳宁博士谈到，目前药物靶标的数量大约为450个，包括G蛋白偶联受体、离子通道、细胞核激素受体和蛋白酶4大类。从疾病基因出发，通过基因分型及借助药物筛选芯片，可以获得新的药物靶标。据估计，通过基因分型可鉴定出5000~10000个新的潜在的药物靶标。分子生物学研究表明，许多药物靶标基因的编码具有多态性。药物靶标的遗传多态性决定了药物的疗效，同时也可能是某些疾病的遗传危险因素。如已证实，白细胞介素-1基因簇为牙周炎、冠状动脉疾病、炎症性疾病的药物靶标，过氧化物酶体活化受体为严重胰岛素拮抗罕见类别、Ⅱ型糖尿病的药物靶标。

    运用儿科药物基因组学的研究策略寻找新的药物靶标和新的药物，将有助于那些病因尚未完全阐明的儿科疾病的治疗，如哮喘、儿童孤独症、肿瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎症性肠道疾病等。近期一项研究采用一种新的统计方法将共变量引入连锁分析和序列子集分析，把孤独症患儿进行了临床分类。研究发现，γ-氨基丁酸受体β3亚单位与孤独症中刻板重复动作的症状明显相关。尽管其作用还有待进一步研究，但用于药物干预的新基因靶标已经确立，而且也将从多个水平调节相关的信息传导通路和负反馈环节。

    □本报记者 白毅